O Dr. Gregory House é um médico genial, mas misantropo e viciado em analgésicos, que lidera uma equipe de diagnóstico em um hospital de Nova Jersey. Com um cinismo implacável e métodos pouco ortodoxos, ele trata os casos médicos mais raros e misteriosos como quebra-cabeças complexos, desafiando todos ao seu redor para chegar à verdade.
Após um ano na cadeia, House está a dias de ganhar sua condicional. Porém, ele discorda do diagnóstico dado a um prisioneiro e burla normas da prisão para tentar tratá-lo.
House e Park suspeitam que o altruísmo possa ser um dos sintomas de seu paciente. Para ajudar a provar a teoria, House recruta Adams, médica da prisão.
House tenta obter informações privilegiadas sobre os negócios de seu paciente para conseguir fundos e recontratar Taub e Chase. Já Park enfrenta o comitê disciplinar.
Um cidadão respeitado adoece e revela seus segredos obscuros para a comunidade. Taub e Chase retornam e House tenta descobrir a paternidade das filhas de Taub.
Um membro da equipe se machuca enquanto tratava um paciente e todos dizem que foi um acidente. Porém, Foreman desconfia e pede ajuda a seu antigo mentor, o Dr. Cofield.
A equipe trata um conselheiro matrimonial e nota diferenças em seu comportamento. Já House e sua “esposa” ucraniana tentam convencer a imigração de que são mesmo um casal.
Um homem cego vai para o hospital quando uma misteriosa doença surge bem antes de pedir sua namorada em casamento. A mãe de House chega com novidades para o médico.
A equipe trata de um jogador de hóquei que teve um misterioso colapso. Enquanto isso, House dá uma notícia surpreendente a Wilson. Chase convida Park para morar com ele.
O misterioso caso de um homem que chora sangue desafia a equipe. Enquanto isso, a prostituta que House contratava decide se casar e ele resolve fazer testes para escolher uma nova.
Ao cuidar de uma criança com diversos problemas de saúde, a equipe tem de lidar com sua mãe, uma médica obcecada em encontrar a cura para a doença da filha.
A equipe cuida de um universitário que ouve a voz do irmão morto dez anos antes. Enquanto isso, Wilson descobre que tem pouco tempo de vida e recebe conselhos de House e de Treze.
No último episódio da série, um paciente viciado em drogas faz com que House se depare com suas perspectivas para o futuro, seu passado e seu lado obscuro.
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