O Dr. Gregory House é um médico genial, mas misantropo e viciado em analgésicos, que lidera uma equipe de diagnóstico em um hospital de Nova Jersey. Com um cinismo implacável e métodos pouco ortodoxos, ele trata os casos médicos mais raros e misteriosos como quebra-cabeças complexos, desafiando todos ao seu redor para chegar à verdade.
A equipe de House tenta descobrir o que está deixando um neurocirurgião do hospital doente, enquanto House e Cuddy tentam fazer o relacionamento funcionar.
House e Cuddy tentam lidar com os problemas de ter um relacionamento no ambiente de trabalho, e a equipe cuida de uma jovem que desmaia durante uma exibição de skate.
A equipe estuda o problema de saúde de um recém-nascido e deixa a mãe do bebê com uma escolha difícil. Enquanto isso, House e Wilson precisam tomar conta da filha de Cuddy.
Cuddy força House a contratar uma aluna prodígio para ficar no lugar de Treze, enquanto a equipe tem que cuidar do caso de um consultor político que está com falência hepática.
Uma paciente com suspeita de varíola faz com que o hospital fique em quarentena. Porém, House acredita ser outra doença e acaba colocando em risco sua própria saúde.
Um homem religioso que dá entrada no hospital depois de vomitar sangue. Enquanto isso, Taub acredita que sua esposa o esteja traindo, e Wilson pede Sam em casamento.
Enquanto a equipe tenta descobrir a relação entre os sintomas de um sargento e um jovem recruta, House ajuda a filha de Cuddy a entrar em uma escola de prestígio.
A mãe de Cuddy é internada. Descontente com os métodos de House, ela pede seu afastamento, fazendo com que ele desafie seus companheiros a desvendar o caso.
House vai a uma escola falar sobre medicina e quebra algumas regras. Durante a visita, dois alunos mostram como o comportamento egoísta de House dificulta sua relação com Cuddy.
Um operário dá entrada no hospital após um acidente de trabalho, mas a equipe descobre que sua esposa acha que o paciente ainda é um empresário de sucesso.
Após o fim do namoro com Cuddy, House se entrega à bebida e a mulheres. Enquanto isso, a equipe tem que cuidar do caso de um caubói que é atacado por um touro.
House descobre que Treze passou os últimos seis meses na prisão. Enquanto isso, a equipe se depara com uma estranha surpresa ao invadir a casa de um paciente.
House abre uma vaga para que Masters continue na equipe. Porém, a ética da jovem médica é testada quando uma paciente recusa tratamento para conseguir velejar ao redor do mundo.
A mãe de Cuddy ameaça processar o hospital, colocando em risco a carreira da filha e de House. Enquanto isso, um ganhador da loteria sofre paralisia ao buscar seu antigo amor.
House descobre tumores em sua perna e age de forma inconsequente. Enquanto isso, Treze tenta ajudar sua antiga companheira de cela que precisa de cuidados médicos.
House precisa descobrir a doença de uma paciente, que finge alguns sintomas. Enquanto isso, ele toma uma decisão que pode abalar seu relacionamento com Cuddy e Wilson.
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